El cáncer de páncreas es el 7º más frecuente en Europa, es la
5ª causa relacionada con la muerte con unos 70.000 muertos al año en la Unión
Europea. Según el estudio EUROCARE 4 la supervivencia media a 1 año va del 11%
en Malta al 28,3% en Bélgica 1. La supervivencia a 5 años en
pacientes resecados es del 18,6% 2
ó del 10-20% 3 con una duración de entre 13 y 21 meses 4.
Los tumores menores de 2 cms alcanzan un 50% de supervivencia a los 5 años 2.
Según datos de del NCDB (National Cancer Database) en los Estados Unidos esta
misma supervivencia a 5 años, según los estadíos va del 32,8% en el estadío I,
20,3% en el II, 15% en el III y 11,9% en el IV, siendo las cifras equivalentes
de la Japan Pancreas Society de 56,7%, 41,8%, 18,5%, 9,8% en el IVa y tan solo
2% en el IVb 2.
La
cirugía es la única oportunidad de cura y de supervivencia a largo plazo de
este agresivo cáncer. Guías clínicas como la de la NCCN (National Comprehensive
Cancer Network) 5 americana, la ESMO (European Society of Digestive
Oncology) 1 o el Consenso Español 6 tiene bien
establecidas y son de dominio público la bases para el tratamiento de este
tumor.
Siguiendo la clasificación TNM de estadiaje del AJCC
(American Joint Committe on Cancer) 7 se establecen tres grupos: los tumores resecables
que viene a suponer entre el 15 y 20% de los tumores de la cabeza y <5 cola="" cuerpo="" de="" del="" los="" span="" tumores="" y="">los resecables bordeline, en el límite de
la resección, un 7% aproximadamente y que se definen como tumores que engloban
un segmento corto de la arteria hepática, sin que se extiendan al tronco
celiaco o contacten con la SMA (arteria mesentérica superior) y afecten a menos
de 180º de la circunferencia u ocluyan el tronco venoso mesentérico portal (SMV-PV),
y finalmente los tumores irresecables que vienen a suponer el 70-75% de
los casos. Estos criterios de resecabilidad están bien establecidos en la
guideline de la NCCN 5, siendo
el grado de afectación o no de la SMA y de la SMV-PV las condiciones que marcan
el estatus de resecabilidad. En los pacientes resecados y en manos expertas la
mortalidad ronda el 5% y la morbilidad el 30-40% 6.
Las
metástasis linfoganglionares se encuentran según los estudios publicados entre
el 60 al 90% de los pacientes 8 y es precisamente la afectación
ganglionar uno de los factores
pronósticos más relevantes en el cáncer pancreático.
Es la
clasificación de los ganglios regionales en el páncreas, publicada por la Japan
Pancreas Society en el año 1986, la más utilizada, con 18 estaciones nodales
precisas y cuyos correspondientes subgrupos definen hasta 34 nodos distintos 9.
El patrón de difusión de las metástasis linfáticas no es del todo claro.
Según
Fujii 8 en su publicación de 2013, el páncreas presenta conexiones
anatómicas con varios órganos, incluyendo grandes vasos, y por eso está
irrigado tanto por el tronco celiaco como por la SMA.
Investigadores
japoneses piensan que existen 2 ó si se quiere 3 rutas del drenaje linfático de
la cabeza pancreática. La ruta superior que drena la parte alta de la cabeza,
grupos 13a y 17a hacia la arteria hepática, grupos 8a y 8p. La ruta media y la
inferior, que drenan el resto de la cabeza del páncreas, grupos 17a, 13b y 17b
drenarían hacia los vasos mesentéricos, 14v y 14a y estos pueden comunicarse
con los grupos de la arteria hepática 8a y 8p y tronco celiaco 9 8,10.11.
Las denominadas “skip metástasis” o afectación ganglionar a saltos supondrían
el 8%.
Los grupos ganglionares más comúnmente afectados, con algunas
diferencias entre diversas publicaciones, son los pancreaticoduodenales
posteriores, 13a y 13b, los pancreático duodenales anteriores 17a y 17b, los de
la SMA, 14a y 14b, hilio hepático, 12a, 12b y 12 c, arteria hepática 8a y los
para-aórticos, grupo 16, 3,4,9,12.
El
pobre pronóstico que el cáncer de páncreas presenta a pesar de los avances
quirúrgicos de las últimas décadas y la
importancia en dicho pronóstico de la afectación ganglionar, ha hecho
que la extensión de la linfadenectomía a
la hora de la resección pancreática se tema de controversia desde que
Fortner 13 publicara en 1973 su abordaje radical.
El tema de debate se hace especialmente intenso con la
aparición de los estudios japoneses de Ishikawa 14 en 1988 y Manabe 15
en 1989 que, pese al pequeño tamaño de las dos series, encontraban una
diferencia significativa de la supervivencia a 5 años, alcanzando con la
linfadenectomía extendida cifras del 28% contra <10 0="" 33="" contra="" respectivamente.="" span="" y="">
Los
múltiples estudios que se publican en los años siguientes, la mayoría con
muchos defectos estadísticos en su confección y escaso número de pacientes,
gozan además de confusión a la horas de diferenciar
entre linfadenectomía estándar y extendida 16. Es por ello por
lo que en 1998 se lleva a cabo un International Workshop en Italia que
diferencia entre linfadenectomía estándar, radical y extendida 17.
Esta
conferencia de consenso es poco aclaratoria y siguen viéndose publicaciones
como la de Nimura en 2004 18 con lo que podríamos llamar una
linfadenectomía estándar mínima, solo reconoce los ganglios 13a,17a, 13b y 17b,
frente a otras como la linfadenectomía estándar alargada de Coppola 10
en 2010 que incluye los grupos pancreaticoduodenales anteriores y posteriores,
13a, 17a, 13b, 17b, los del hilio hepático, 12a, 12b, 12c, 12p, de la arteria
hepática común 8a y 8p, del tronco celiaco, 9, del origen de la arteria
esplénica 11p, de la vena mesentérica superior 14v y el margen dcho de la SMA
14a.
En mi
opinión la linfadenectomía del Zurich Approach 3 en 2013 y la de la
conferencia de consenso del IGSPS (International Study Group of Pancreatic
Surgery) 19 en 2014 son las
realmente denominadas linfadenectomías estándar donde incluyen los ganglios
supra e infrapilóricos, 5 y 6, los anteriores de la arteria hepática común, 8a,
los del hilio hepático, 12a, 12b, 12c y 12p, los pancreaticoduodenales
posteriores, 13a y 13b, los localizados a la dcha de la SMA 14a y 14b y los
pancreaticoduodenales posteriores, 17a y 17b.
El propio IGSPS define también el esquema de la
linfadenectomía para aquellos casos de pancreatectomía izda, ganglios del eje
celiaco, 9, hilio esplénico 10, próximal y distal de la arteria esplénica, 11p
y 11d y del borde inferior del cuerpo y cola del páncreas, 18.
La linfadenectomía extendida incluiría además de los ganglios
referidos en la estándar los ganglios posteriores de la arteria hepática común,
8p, los del eje celiaco, 9, los de la SMA distal a la primera rama yeyunal,
14d, la limpieza completa de todos los ganglios interaorto-cava, 16 6,16
y la del tejido linfático y conectivo adyacente al espécimen.
Antes
de exponer las publicaciones que avalan mi defensa de la linfadenectomía
estándar me gustaría hacer una breve referencia a los ganglios para-aórticos o inter aorto-cava, grupo 16, considerados
para la Japan Pancreas Society y para la clasificación TNM como M1, y que no
son extirpados en la mayoría de los centros Europeos 2,7. Estos
ganglios se consideran una segunda fase de la difusión linfática en el cáncer
pancreático, es decir, metástasis a distancia y su diagnóstico preoperatorio es
un reto.
La
afectación de los mismos, en el trabajo del grupo de la Universidad de Paris
del Prof. Paye 4, es del 15,3%, y se ven afectados a través de la
red linfática que rodea a las arterias pancreaticoduodenales posteriores,
mesentérica superior y hepática común.
Para
este y otros grupos 10, el muestreo de estos ganglios al inicio de
la cirugía (maniobras de Kocher y Catell), es un procedimiento sencillo y
seguro que no altera para nada el postoperatorio de los enfermos y es
recomendada su realización antes de la linfadenectomía estándar.
Aunque
para la guía de la NCCN 5 la afectación ganglionar es de por sí un
marcador de enfermedad sistémica y la extirpación ganglionar no altera la supervivencia
media, este trabajo francés demuestra que la afectación puntual de este grupo
ganglionar, como puede verse en los gráficos, influye significativamente tanto
en la supervivencia media como como en la supervivencia libre de enfermedad.
El debate se plantea ahora en qué hacer si tras el sampling de estos ganglios, el estudio
por congelación demuestra que están afectados. Para la mayor parte de las
publicaciones revisadas la decisión es seguir adelante con la
duodenopancreatectomía aunque su consideración sería de intervención paliativa.
La excepción serían los pacientes con alto riesgo quirúrgico, los de edad
avanzada, los casos en los que se observe invasión de grandes vasos por el
tumor o si el CA 19-9 está muy elevado 3,10,19. En estos casos
abortar la resección parece lo más lógico. Sin embargo, el grupo de la
Universidad de París, dado el mal pronóstico de estos pacientes, contraindica
la duodenopancreatectomía 4.
Los estudios
retrospectivos que
se publicaron a continuación de los trabajos de Ishikawa y Manabe, entre los
años 1988 y 2005, son muy heterogéneos, están lastrados de severos defectos
metodológicos como muestras muy pequeñas, importantes diferencias en la
mortalidad postoperatoria entre los dos tipos de linfadenectomía, diferentes
estrategias quirúrgicas y mezcla de pacientes con enfermedad en estadio muy
diferente. Entre ellos 3 hablan en favor de la linfadenectomía extendida, uno
solo encuentra la diferencia en pacientes N1 y el resto no encuentra diferencia
alguna en la supervivencia 2,5,9,11,21.
Los estudios
prospectivos no randomizados llevados a cabo entre 1998 y 2003 muestran en cuatro de
ellos mejor supervivencia con la linfadenectomía extendida pero también tienen
severos defectos metodológicos, principalmente el considerar diferentes tipos
de linfadenectomía estándar, la mayoría con muy pocos ganglios extirpados,
encontrar grave morbilidad postoperatoria sobre todo en malnutrición por
diarrea grave hasta en el 17% de los casos o la curiosidad de ver solo
reflejada la mejor supervivencia en pacientes N0 y no en los N1 2,5,9,11,21.
En
cuanto a los estudios prospectivos
randomizados (RCT), años 1998 a 2014, provenientes de la Universidad de
Padova 17, del Johns Hopkins Hospital de Baltimore 22, de la Mayo
Clinic de Rochester 23 o multicentricos de Japon 24 y
Corea 25, ninguno demostró superioridad de la extendida que con la
estándar. Los defectos metodológicos fueron importantes también, principalmente
la diferente consideración en los trabajos entre la extensión de la
linfadenectomía y el empleo o no de terapias adyuvantes. El trabajo italiano,
en un análisis posterior demostró una ligera ventaja de supervivencia con la
extendida en enfermos N1.
De
todos ello el estudio multicéntrico randomizado de la República de Korea hecho
por Jang et al 25 en 2014,
con 2 brazos de más de 80 pacientes cada uno, en el que participan 18
hospitales y 17 cirujanos expertos en cirugía pancreática con una randomización
1:1, es uno de los mejor diseñados y cómo podemos ver en las gráficas de
supervivencia no demuestran diferencias ni en la supervivencia media, ni en la
supervivencia media por intención de tratar ni en la supervivencia libre de
enfermedad. Tampoco se demuestra cuando diferenciamos entre N0 y N1.
Son
varios los meta-análisis que se han
hecho desde el 2007 en que apareció el primero pero en todos ellos los estudios
prospectivos randomizados que se viene a incluir son los mismos. El primero
corresponde a Michalski et al. 21 de la Universidad de Heidelberg en
2007, el segundo a Iqbal et al 26 en 2009 del Royal London Hospital
y el tercero a Dasari et al 11 del Queen Elizabeth Hospital de
Birmingham en 2015. En todos ellos los diagramas de bosque (Forest Plot)
muestran el diamante pisando el valor 1 lo cual indicada que no existe
significación alguna en supervivencia entre la linfadenectomía estándar y la
extendida, incluso en el último de ellos tampoco se alcanza significación
cuando se atiende solo a los pacientes PLN (ganglios positivos). En todos los
estudios analizados uno de los defectos
más importantes es pequeño volumen de pacientes incluidos en los
estudios.
Pawlik
et al 27 del Anderson Cancer Center de Houston en 2005, con un
estudio cohortes retrospectivo demostró que para demostrar que la
linfadenectomía extendida mejora la supervivencia de manera significativa sería necesario diseñar un estudio
randomizado con más de 200000 pacientes por brazo y eso, lógicamente, es
imposible.
La
afectación ganglionar como venimos diciendo es unos de los factores predictivos
de supervivencia más potentes en el adenocarcinoma de páncreas, sin embargo, a
diferencia de la mayoría de los canceres gastrointestinales en los que es
posible la distinción entre N1, N2, N3, el vigente sistema de estadificación
del cáncer pancreático solo distingue No: no afectación de ganglios regionales
y N1: ganglios regionales afectados. Estudios basados en el Surveillance,
Epidemiology and End Results Registry (SEER) han investigado el número correcto
de ganglios extirpados (ELN) para un
correcto estadiaje N0, el valor pronóstico del número de ganglios afectados (PLN) y el de la relación entre PLN y
ELN (LNR) 28.
En el
RCT de Jang et al 25en la República de Korea en el año 2014, aunque
el número total de ganglios extirpados fue significativamente inferior en el
grupo estándar, 17,3 sobre 33,7, no hubo diferencias en el número de ganglios
metastatizados, 2,2 y 2,6 respectivamente. La LNR fue significativamente más
alta en el grupo estándar, 0,15 que en el grupo extendida, 0,09.
. La
ESMO encuentra que una LNR ≥0,2 es un factor pronóstico negativo independiente
(level of evidencie III, Recommendation B) 1. En este valor es donde
se pondría el límite de corte para empezar a marcar un pronóstico negativo.
Sin
embargo otros estudios como el llevado a cabo en las Universidades de
Heildelberg y de Munich por Strobel et al 28 en 2015, con más de
2000 resecciones pancreáticas, y cuyo objetivo era evaluar el valor pronóstico
de PLN y LNR aportan algunos datos contrarios a los anteriores.
Recomiendan
que una linfadenectomía para un correcto estadiaje deje de contener al menos 15
ganglios durante la duodenopancreatectomía, al distinguir entre 0, 1, o más
ganglios afectados, encuentran que no existe diferencia en la supervivencia
entre PLN 0 y PLN 1 y si en cambio con PLN 2-7 y PLN ≥8. Al tener en cuenta la
LNR, el valor de corte de 0,2 permite encontrar diferencias significativas de
pronóstico pero su valor es inferior al valor de PLN cuando se extirpan gran
número de ganglios.
Esta
circunstancia viene confirmada también por el estudio retrospectivo de Maello
et al 12, de la Universidad de Verona, publicado también en 2015.
Este estudio con 255 duodenopancreatectomía válidas, demuestra que así como
aumenta el número de ELN, disminuye el valor de LNR y por tanto su
significación pronóstica y, por el contrario, aumenta el valor de PLN que
adquiere una curva binaria.
Curiosamente
la estación ganglionar 14a-b se muestra también como un factor independiente de
supervivencia.
En nuestra casuística, con datos provisionales sacados de una
tesis doctoral en marcha, el valor promedio de ELN es de 13,97, algo inferior a
los 15 recomendados, PLN es de 3,34, que
supone un LNR de 0,23, en el límite del pronóstico negativo.
Si con
lo expuesto hasta ahora nos debemos decantar la linfadenectomía estándar la
idónea, esta convicción se refuerza cuando analizamos además la morbimortalidad
añadida que una linfadenectomía extendida parece proporcionar. El estudio
realizado en la República de Korea 25 muestra que la morbilidad es ligeramente
superior con la linfadenectomía extendida, 43% versus 32,5% aunque sin alcanzar
diferencias significativas. Los meta-análisis realizados tanto por Dasari et al
11 como por Michalski et al 21 muestran conclusiones similares
e incluso llegan a demostrar significación estadística cuando se considera la
morbilidad global aunque luego el estudio multivariante de cada complicación no
alcanza significación.
Algunos de los autores revisados destacan como trascendente
el empeoramiento de la calidad de vida que supone el porcentaje de casos con
diarrea intratable que repercute en una malabsorción y la correspondiente
desnutrición 2,3. Esta diarrea estaría relacionada con la limpieza
circunferencial de los plexos nerviosos y sus fibras parasimpáticas, en torno a
la SMA y el eje celiaco, con la consiguiente repercusión en la motilidad
intestinal 2,10,25.
En conclusión, basándonos en la evidencia recogida, los
artículos revisados y los meta-análisis muestran que la linfadenectomía
estándar debe ser de elección en la duodenopancreatectomía dado que la
extendida no aporta beneficios oncológicos y conlleva peor calidad de vida por
el incremento de la morbilidad.
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