Este tipo de lesiones se consideraban antiguamente de origen muscular o neural, pero su prácticamente nula respuesta a la quimioterapia y radioterapia, a diferencia de los leiomiosarcomas de otras localizaciones, hizo pensar a Mazur y Clark en 1983, con el advenimiento de la inmunohistoquimia, que se trataba de tumores de otras características. Fueron Hirota y cols. los que en 1998 demostraron que una gran mayoría de esto tumores presentaban mutaciones en el gen KIT que codifica un receptor con actividad tirosinkinasa (tk). Kindblom y cols., también en 1998, vieron que su perfil inmunohistoquímico era similar al de las células intersticiales de Cajal, con positividad para CD117, CD34 y vimentina. 
Las células intersticiales de Cajal se encuentran entre la capa longitudinal y la circular de la muscular, a lo largo de todo el tubo digestivo, y se encargan de regular el peristaltismo. Se han descubierto síndromes familiares poco frecuentes como el de Carney en el que hay una hiperplasia de estas células y concurren GISTs gástricos de pequeño tamaño, paragangliomas y cordomas pulmonares, o como la Neurofibromatosis Múltiple tipo I donde junto a las manchas y tumores cutáneos, gliomas del nervio óptico aparecen múltiples pequeños GISTs del intestino delgado.
LOCALIZACIÓN Y CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS.
Este tipo de tumores pueden verse desde un tamaño de menos de 1 cm hasta lesiones de 58 cms. Su crecimiento es expansivo en el 21% de los casos, expansivo pero con formación de nódulos satélites en el 45% e infiltrante en el 34%.
La localización más frecuente es el estómago (50-60%), seguida del intestino delgado (20-30%), colon (5%), esófago (5%) y recto (1%). Pueden encontrarse localizaciones extraintestinales hasta en un 5% asentando en el mesenterio, epiplones o peritoneo. Este tipo de tumores no difunden por los ganglios linfáticos, por lo que no es necesario llevar a cabo linfadenectomías, y metastatizan generalmente en hígado y cavidad peritoneal. Muy rara vez afectan a la pared abdominal, pulmones o pleura. 
CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS.
El aspecto microscópico varía en dependencia del tipo celular, de células fusiformes 77%, de células epiteliodes 8% o mixtos con células fusiformes y epiteliodes, 15%. El índice mitótico es variable y oscila entre la ausencia de mitosis y 150 mitosis por 50 campos de gran aumento (hpf).
En cuanto a su perfil inmunohistoquímico, en torno al 95% de estos tumores expresan CD117 (cKIT), un 70-90% expresan CD34, un 20-30% actina, un 8-10% proteína S100 y un 2-4% desmina. En torno a un 5% de los GIST no expresan cKIT y sin embargo muestran ganancia de función en el gen PDGFRα (platelet-derived growth factor receptor-alpha). Analizando las mutaciones existentes en los diversos genes se ha visto que los tumores que las presentan en el gen KIT suelen tener una conducta más agresiva que los que las tiene en el gen PDGFRα y ambos tipos son a su vez más agresivos que los wild-type (casos de GIST sin mutaciones en KIT y PDGFRα).
El conocimiento del exón en el que se presenta la mutación tiene gran importancia desde el punto de vista diagnóstico y permite comprender la respuesta de los GIST al tratamiento con inhibidores tk. En el dominio kinasa del gen KIT es fosforilado un substrato proteico, cuya activación es la señal que inicia una cascada de proliferación y supervivencia celulares. Será este dominio kinasa el que bloqueará el Imatinib como luego veremos.
CLINICA Y DIAGNÓSTICO.
Aunque en ocasiones estos tumores son hallazgos incidentales (21%) o de necropsia (10%), en el 69% de los casos son sintomáticos y los síntomas se relacionan con el tamaño del tumor y el órgano sobre el que asientan, dolor, obstrucción, hemorragia digestiva, saciedad, distensión abdominal.
En los estudios baritados los tumores se manifiestan como masas submucosas. La ecografía muestra masas hipoecogénicas, en ocasiones con áreas de necrosis o hemorragia. En los tumores localizados en esófago, estómago, duodeno y recto la ecoendoscopia estaría indicada y podría servir de guía a la biopsia.
La tomografía computerizada (TC) con contraste y la resonancia magnética (RM) son los métodos de imagen más apropiados para el estudio inicial de los GIST.
Normalmente la densidad está entre 30 y 35 unidades Hounsfield (UH), llegando a 50-60 UH con el contraste. La RM adquiere especial valor en los tumores rectales. 
ESTRATIFICACION DEL RIESGO DE RECURRENCIA.
Salvo los tumores de muy pequeño tamaño encontrados incidentalmente, los GIST presentan un riesgo potencial de recurrencia tras la cirugía considerando a ésta como el tratamiento gold Standard del tumor localizado. Estas recidivas suelen ocurrir dentro de los dos primeros años y suelen ser responsables de que la supervivencia media a 5 años sea del 50%.
Fletcher y cols. introdujeron por ello en 2002 el primer sistema de estratificación del riesgo de recurrencia basándose en el tamaño tumoral y el número de mitosis por 50 hpf encontrando una supervivencia libre de enfermedad del 100% a los 5 años en los de riesgo bajo o muy bajo, 90% en los de riesgo intermedio y del 15% en los de riesgo alto.
Tras el estudio de más de 1600 pacientes, el hecho de que los GIST gástricos tuvieran mejor pronóstico que los de otras localizaciones llevó a Miettinen y Lasota en 2006 a introducir el factor de localización, estableciendo una escala en la que es posible predecir, por ejemplo, que un GIST de intestino delgado, entre 5 y 10 cms de tamaño y con menos de 5 mutaciones por 50 hpf tiene un riesgo de progresión moderado del 24% tras la cirugía primaria. Un posterior estudio del 2009 realizado por Gold y cols. con pacientes del Memorial Sloan Kettering Center de New Cork, validado luego con los pacientes del grupo español GEIS (Grupo español de investigación en sarcomas) y con los de la Clínica Mayo de Rochester, permitió diseñar un nomograma que es capaz de individualizar de una manera más concreta el riesgo de progresión de cada paciente. 
Con este instrumento estadístico es posible decir que un tumor del estómago de 5 cms y con más de 5 mitosis por 50 hpf suma 110 puntos lo cual supone que la supervivencia libre de recurrencia a los 2 años es de algo más del 50% y a los 5 años del 30%.La determinación del índice de proliferación nuclear Ki-67, usando el anticuerpo monoclonal MIB-1 es para algunos autores más segura que el contaje del número de mitosis por campo. Según este índice, determinaciones ≥10 supondrían un mal pronóstico.
INHIBIDORES TIROSINKINASA.
En 1996 Druker y cols. introdujeron el Mesilato de Imatinib, un fármaco inhibidor tk para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.
Cuando en 1998 Hirota y cols. descubren que la mayoría de los GIST presentaban mutaciones del gen KIT que codifica un receptor con actividad tk, se abre la puerta a la utilización de estos fármacos en su terapia. Fueron Joensun y cols. los que en 2001 lo utilizaron por primera vez de manera efectiva en GIST metastático. A continuación se pusieron en marcha múltiples trabajos que demostraron efectividad al estabilizar la enfermedad y mejorar su supervivencia en el campo de de los GIST avanzados o metastáticos. 
Se ponen de este modo en marcha varios escenarios clínicos en los que el papel de estos fármacos va a ser clave:
- Terapia neoadyuvante en tumores localmente avanzados o en localizaciones difíciles.
- Terapia en casos de enfermedad diseminada hepática y/o peritoneal
- Terapia adyuvante tras la cirugía en tumores de medio o alto riesgo de recurrencia.
Cada uno de estos escenarios lo veremos a la hora del tratamiento.
Los efectos secundarios del tratamiento con Imatinib, a la dosis habitual de 400 mgr, son poco frecuentes y leves. Entre ellos anemia (1-7%), leucopenia (2-5%), granulocitopenia (7%), plaquetopenia (1,5%), edema periorbitario (1-5%), fatiga (6%), erupción cutánea (2-3%), náuseas (1-2,5%), vómitos (2.7%), dolor abdominal (1,4%), disnea (3,2%). En un 5% de los casos se han descrito hemorragias graves, digestivas o peritoneales, causadas por la necrosis tumoral. El aumento de la dosis dificulta la tolerancia y por ello aproximadamente un 7% de los pacientes deben abandonar el tratamiento por toxicidad.
La resistencia inicial a Imatinib es un grave problema que acontece en menos del 10% de los enfermos. Es la denominada resistencia primaria. La resistencia al cabo de 2 años de tratamiento como media, la denominada resistencia secundaria, se debe en la mayoría de los casos a la aparición de mutaciones. Ante ello se recomienda en primer lugar una escalada de la dosis a 800 mgr (estudio EORTC del 2004), observándose que los pacientes permanecen libres de progresión al menos 3-4 meses. Este mismo estudio indica que en los casos con mutación del exón 9, la dosis inicial de tratamiento debiera ser de 800 mgr. Cuando la escalada de la dosis no es efectiva o los pacientes no la toleran debe recurrirse a otro inhibidor tk, Sunitinib, que ha demostrado un incremento del tiempo de progresión de 1,5 a 6,3 meses en los pacientes que progresaron con Imatinib. Este fármaco fue aprobado por la FDA (US Foof and Drug Administration) y la EMEA (European Medicines Agency) en 2006 para el tratamiento de los GIST irresecables o metastáticos a una dosis de 50 mgr día durante 4 semanas y 2 de descanso o a dosis de 37,5 mgr día, de manera ininterrumpida.Nuevas líneas de investigación se han abierto con Nilotinib, Sorafenib, Motesanib, Masitinib y otra serie de fármacos que han demostrado actividad tk, pero están todavía pendientes de evaluación.
Las intervenciones quirúrgicas tras el tratamiento con Imatinib tan solo exigen detener el tratamiento el día anterior a la operación, mientras que en los pacientes en tratamiento con Sunitinib es preciso hacerlo entre 7 y 14 días antes de la cirugía, dado que este inhibidor tk puede interferir con los procesos de cicatrización.
SEGUIMIENTO Y VALORACIÓN DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES TK.
En el momento actual la TC y la PET (Tomografía por emisión de positrones) son las dos pruebas de imagen más útiles en el seguimiento y valoración de la respuesta al tratamiento de los GIST con inhibidores tk.
La TC, sin y con contraste, permite estimar la eficacia real del tratamiento siguiendo los criterios RECIST (respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable, progresión de la enfermedad) al igual que la RM, tal y como recomienda la guía de la ESMO (European Society for Medical Oncology). Siguiendo la guía de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) en los pacientes con GIST resecable marginalmente o que precisan resecciones de alto riesgo, la respuesta a la terapia neoadyuvante con inhibidores tk deberá valorarse mediante PET a las 2-4 semanas de iniciada la terapia. 
En cambio en pacientes con tumores irresecables, recurrentes o metastáticos, la respuesta deberá valorarse con PET-TC a los 3 meses de iniciada la terapia. La gran utilidad de la prueba combinada PET-TC está en función de que permite imágenes funcionales que expresan la respuesta metabólica del tumor, cuantificando su actividad mediante el valor de captación estandarizado (SUV), y a su vez aporta datos exactos de localización que permiten plantear la estrategia quirúrgica. En todos los casos habrá que partir de una PET basal, antes de iniciar el tratamiento.ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN LOS TUMORES GIST.
Siguiendo el esquema de Gold y cols. del 2006 se establecen tres opciones diferenciadas, a saber: Enfermedad localizada, Enfermedad localmente avanzada y Enfermedad irresecable, recurrente o metastásica.
Veamos la estrategia a seguir en cada una de ellas:A. GIST LOCALIZADO: Nos apoyaremos en las recomendaciones de las guías NCCN y ESMO, ambas del año 2009.
La cirugía deberá ser R0, con márgenes libres, evitando la ruptura del tumor, con la pseudocápsula intacta y sin necesidad de hacer linfadenectomía. Los márgenes que deben guardarse son de 1-2 cms en estómago y 2-3 cms en intestino. En aquellos casos en que no se hubiera conseguido resección R0 hay que programar una reescisión.Vídeo: Resección laparoscópica de tumores gástricos localizados.
La cirugía laparoscópica está especialmente indicada en los tumores gástricos y aunque se han descrito intervenciones en tumores entre 0,3 y 12,5 cms de diámetro, se desaconseja operar por encima de 5 cms. Deben conseguirse márgenes libres y la extracción deberá hacerse en bolsa.
La notoria eficacia de Imatinib en los GIST metastáticos animó a utilizarlo en adyuvancia tras resecciones completas. 
Los resultados del estudio fase II ACOSOG Z9000 del 2008 fueron prometedores y dieron lugar a un estudio fase III con 778 pacientes, el ACOSOG Z9001 del 2009, en el cual Imatinib mejora la supervivencia libre de recurrencia (SLR), comparada con placebo a 1 año, 98% versus 83%, mejora más significativa estratificando el tamaño de los tumores.
Sin embargo la supervivencia global (SG) fue la misma.
Basados en este estudio tanto la FDA como la EMEA aprobaron en 2009 su utilización en adyuvancia en GIST resecados con riesgo moderado o alto. 
El tiempo de duración de la adyuvancia no está definido pero probablemente los nuevos ensayos, pendientes de recibir resultados, EORTC 62024 y SSGXVIII/AIO no darán la solución.
B. GIST LOCALMENTE AVANZADO. En algunos casos de tumores avanzados localmente, no metastáticos, no es factible conseguir una resección R0 o bien ésta conlleva cirugía muy mutilante, productora de graves secuelas.
Son los casos de GIST avanzados de la unión esofagogástrica, duodeno o recto. En estos casos la neoadyuvancia con Imatinib puede conseguir disminuir el tamaño del tumor y de ese modo aumentar el porcentaje de resecciones R0, llevar a cabo una cirugía menos mutilante y reducir el riesgo de ruptura o sangrado. 
Esta circunstancia se ha incluido en las guías ESMO y NCCN con el soporte de estudios retrospectivos no randomizados (Fiore 2008, Hohenberger 2009, Cassier 2009). 
El esquema del trabajo de Hohenberger y cols. parece el más adecuado: Tras el estudio con TC/RM y PET se someten los enfermos a 400 mgr de Imatinib durante 3 meses; nueva evaluación con los mismos medios diagnósticos; si hay respuesta se prolonga el tratamiento de 4 a 6 meses (la máxima respuesta suele encontrarse en un periodo entre 3 y 12 meses según ESMO y NCCN); nueva valoración y se procede a la cirugía; a continuación valorar terapia adyuvante; en el caso de no encontrar respuesta tras los 3 meses de tratamiento se pasa a la cirugía directamente.
C. GIST IRRESECABLE, RECURRENTE O METASTÁSICO. El tratamiento con Imatinib se considera la primera opción de tratamiento en esta fase de la enfermedad como reconocen las guías ESMO y NCCN, llegando a decir que en principio la duración del mismo es ilimitada.
Se debe comenzar con 400 mgr día, excepto en mutaciones del exón 9 (dosis inicial 800 mgr día). La escalada de la dosis o el paso a Sunitinib debe ser una opción de tratamiento si hay intolerancia o progresión de la enfermedad.La cirugía en estos enfermos debe considerarse siempre en el seno de estudios de investigación. Una buena visión de su papel la aporta el trabajo de Raut y cols. del 2006, en que con un grupo de 69 pacientes con GIST irresecable, recurrente o metastático, diferenció en tres categorías de pacientes:
- Pacientes con enfermedad estable que incluso se vuelven resecables
- Pacientes con progresión limitada bajo tratamiento con inhibidores tk
- Pacientes con progresión generalizada a pesar del tratamiento
En el primer tipo de enfermos el objetivo será la resección a ser posible R0, en el segundo el objetivo será la resección más amplia posible, aunque casi nunca será posible la R0, y finalmente en el tercer grupo la cirugía se ve forzada por complicaciones (perforación, hemorragia, abscesificación) en enfermos con buen estado general o por la progresión de los síntomas, especialmente el dolor. Los objetivos son pues extirpar todas las lesiones en enfermedad estable y, en enfermos en progresión, extirpar las zonas de progresión y la mayor parte posible de la enfermedad original. 
Esto conllevará la práctica de omentectomías, peritonectomías, hepatectomías y resecciones de tubo digestivo. Al finalizar la intervención podremos estar ante casos sin evidencia de enfermedad (ocurre en el 78% de los casos con enfermedad estable, 25% en los casos con progresión limitada y 7% en los de progresión generalizada), ante casos con mínima enfermedad (nódulos de menos de 1 cm) y ante casos de enfermedad claramente residual (nódulos de más de 1 cm).
En el trabajo de Raut y cols., cuando analizamos la SLP al año, observamos que es de 80% ± 9% en enfermedad estable, 33% ± 9% en progresión limitada y del 0% en progresión generalizada, con diferencias significativas entre las tres categorías. Cuando lo que se analiza es la SG a 1 año, ésta es 95% ± 5% en enfermedad estable, 86% ± 6% en progresión localizada (no hay diferencias significativas entre ambas) y del 0% en progresión generalizada.
De aquí podemos deducir que ante los casos con enfermedad estable, la cirugía aporta una buena SLP, pero también es cierto que si a estos enfermos solo se les trata con Imatinib, a los 24 meses esa SLP es similar.
¿Tiene pues algún papel la cirugía en estos casos de enfermedad estable?. Hay dos estudios activos en la actualidad que tratarán de demostrar su papel, el EORTC protocol 62063 del National Cancer Intitute de USA y el GEIS 16 del Grupo Español de Investigación en Sarcomas.
Ambos estudios comparan dos ramas de GISTavanzados, uno de ellos con Imatinib + cirugía y el otro tan solo con Imatinib. 
En los casos de progresión localizada, Imatinib + cirugía consigue una SLP de 7,7 meses, una SG de 29,8 meses y una SG a 12 meses del 86% ± 6% que es similar a la que ocurre con enfermedad estable, lo cual quiere decir que en este grupo la cirugía citorreductora permite prolongar la efectividad de la terapia de primera línea con Imatinib. 
En los casos de progresión generalizada los valores SLP y SG a 12 meses son 0% lo cual indica claramente que la cirugía en este grupo de enfermos no tiene ninguna utilidad, salvo la circunstancia obligada de la aparición de complicaciones. 
BIBLIOGRAFIA.
-Blanke CD et al. Phase III randomized intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastasic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase:S0033. J Clin Oncol 2008; 26:626-632.
-Casali PG et al. Imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Survival analysis of the intergroup EORTC/ISG/AGITG randomized trial in 946 patients. Eur J Cancer 2005; 3:201 (abstract 711).
-Casali PG et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO clinical reommedations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20(Suppl 4):64-7.
-Choi H et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastasic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with Imatinib mesylate: Proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 2007; 25:1753-1759.
-Committee for Medicinal Products for Human use Post-Authorisation Summary of Positive Opinion for Glivec. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/Glivec_65949508en.pdf;2009.
-DeMatteo RP et al. Adjuvant Imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial ACOSOG. Lancet 2009; 373:1097-1104.
-Demetri D et al. Efficacy and safety of Sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of Imatinib: a randomized controlled trial. Lancet 2006; 368:1329-38.
-Fernandez JA y Parrilla P. Tratamiento quirúrgico del GIST avanzado en la era del Imatinib. Cir Esp 2009; 86:3-12.
-Fiore M et al. Preoperative Imatinib mesylate for ujnresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors (GIST). Eur J Surg Oncol 2009; 35:739-45.
-Fletcher CD et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33:459-65.
-Gervaz P et al. Surgical management of gastrointestinal stromal tumours. Br J Surg 2009; 96:567-578.
-Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular theraphy: The gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg 2006; 244:176-184.
-Gold JS et al. Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. www.thelancet.com/oncology Sep 2009 DOI:10.1016/S1470-2045(09) 70242-6.
-Hogenberger P. an Essenberg B. Role of surgery combined with kinasa inhibition in the management of gastrointestinal stromal tumor (GIST). Ann Surg Oncol 2010, Published online DOI 10.1245/s10434-010-1053-9.
-Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: Review on morphology, molecular pathology, prognosis and differential diagnosis. Arch Patol Lab Med 2006; 130:1466-1478.
-Nagasako Y et al. Evaluation of malignancy using Ki-67 labeling index for gastric stromal tumor. Gastric Cancer 2003; 6:168-172.
-NCCN. The NCCN soft tissue sarcoma clinical practice guidelines in oncology (version 1.2009) http://www.nccn.org
-Ortega Medina L y Sainz –Pardo Sanz M. Cambio conceptual de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y criterios de malignidad. Oncología 2004; 27:237-241.
-Pisters PWT and Patel SR. Gastrointestinal stromal tumors: Current management. J Surg Oncol 2010 Wiley-Liss, Inc. http://www.interscience.wiley.com/.
-Poveda A et al. Guía de practica clínica en los tumores estromales gastrointestinales. Clin Transl Oncol 2005; 7(Suple 2):1-14.
-Poveda A et al. Guía de práctica clínica en los tumores estromales gastrointestinales (GIST); actualización 2008. Cir Esp 2008; 84 (Supl 1):1-21.
-Raut CP et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24:2325-2331.
-U.S. Food and Drug Administration: FDA approves Gleevec to prevent recurrence of rare gastrointestinal cancer. http://www.fda.gov/About%20FDA/CentersOffices/CDER/
ucm129210.htm;2008.
-Zalcberg J et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumors (GIST) crossing-over to a daily Imatinib dose a 800 mg (HD) after progression on 400 mg – an international, intergroup study on the EORT-STBSG, ISG and AGITG. J Clin Oncol 2004; 22 Suppl 14:9004.
ALFREDO JIMÉNEZ BERNADÓ
Jefe Sección Cirugía B
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa
Zaragoza-2010
